Un grupo de trabajo chileno-canadiense liderado por el doctor Marcelo López Lastra, investigador del Instituto Milenio en Inmunología e Inmunoterapia, determinó un potencial nuevo blanco terapéutico para el desarrollo de antivirales, en especial frente al virus de inmunodeficiencia humana (VIH), causante del sida.
En un reciente estudio, el grupo expuso pruebas de que la proteína Staufen actúa como un auténtico ITAF (proteína que se asocia al ARN mensajero y modula su expresión) para el sitio interno de entrada al ribosoma (IRES, en inglés) del VIH-1, el tipo de VIH más común en el mundo.
La investigación se divulgó a través del artículo titulado “La proteína de unión a ARN de doble cadena, Staufen1, es un factor que actúa como IRES y regula la iniciación de la traducción independiente de la cubierta del VIH-1”. En el trabajo, además de López Lastra, participaron estudiantes de pregrado y doctorado de la UC, y de doctorado de la Universidad de Santiago, así como investigadores de las universidades McGill y de Montreal, de Canadá. “Quiero destacar a Hade Ramos, cuya tesis de pregrado de Bioquímica de la UC se vincula con el estudio que hemos hecho y publicado; es todo un mérito”.
El artículo fue publicado por Nucleic Acids Research, revista de la Oxford University Press -de la Universidad de Oxford- que comunica los resultados de investigaciones de punta sobre aspectos físicos, químicos, bioquímicos y biológicos de los ácidos nucleicos y las proteínas que intervienen en el metabolismo y/o las interacciones de los mencionados ácidos.
REPLICACIÓN VIRAL
En la conclusión del trabajo, se afirma que este “proporciona pruebas de que Staufen actúa como un auténtico ITAF para el IRES del VIH-1, proporcionando así una función novedosa y adicional de esta RBP (proteína de unión a ARN) multifuncional, que se entiende que regula varios pasos de la replicación del VIH-1. Los resultados descritos muestran que Staufen regula positivamente la iniciación de la traducción no canónica del ARNv (ácido ribonucleico viral) del VIH-1”.
La proteína Staufen pertenece a una familia de proteínas de unión a ARN (RBP) que son importantes para el metabolismo y la localización del ARN en muchos organismos. “Están en el núcleo de la célula y participan en varios procesos de los ARN, incluyendo la maduración de ARN mensajero celular”, afirma López Lastra, doctor en Biología con especialidad en Microbiología y quien desarrolla su trabajo investigativo en el Laboratorio de Virología Molecular del Centro de Investigaciones Médicas -centro que él dirige- de la Escuela de Medicina UC. El ARN mensajero (ARNm) es un tipo de ARN de cadena única que participa en la síntesis proteica y cuya función es transportar la información sobre las proteínas desde el ADN en el núcleo de la célula hasta el citoplasma de la célula.
“Staufen se asocia al VIH y lo acompaña en el ciclo de replicación, participando en procesos de síntesis de proteínas del virus de inmunodeficiencia humana. Eso es lo que demuestra nuestro estudio”, explica el académico. “Lo interesante radica en que esta proteína debiese estar en el núcleo, sin embargo, mostramos que además está en el citoplasma, asociada al ARN viral, y cumple la función de permitir la síntesis proteica del virus. Si evitamos esta interacción, entonces podemos evitar la replicación viral”, añade.
El investigador del IMII expone que “el virus ha evolucionado para captar proteínas celulares que normalmente no participan en el proceso de traducción y ha dado un nuevo sentido a estas proteínas”. La traducción es el proceso por el cual la información codificada en el ARN mensajero (ARNm) se decodifica en una cadena polipeptídica durante la síntesis proteica.
“Ello quiere decir que, para los mensajeros celulares, las proteínas Staufen tal vez no cumplan un rol en la síntesis de proteínas, sino solo a nivel viral, y si es así, tendríamos un potencial nuevo blanco terapéutico. Una proteína que solamente afecta la síntesis de proteínas virales y no a nivel celular, por ende, sería objeto para el desarrollo de antivirales”, dice el doctor López Lastra. Y luego aclara: “Nuestra investigación, en todo caso, no ofrece una solución ante el sida, sino que proporciona conocimiento científico básico para la eventual creación de antivirales”.
El especialista en virología molecular afirma que su grupo de investigación y otros en el mundo han encontrado “cerca de una docena de proteínas que interactúa con el ARNv de VIH”. “En un próximo artículo -adelanta-, veremos cómo hay proteínas que se vinculan entre sí para favorecer el proceso de replicación del virus. Si rompemos esta interacción, rompemos la señalización y la replicación virus ‘cae’. Estamos tratando de entender ese proceso”.
PROTEÍNAS Y ARN
El doctor López Lastra se refiere a la importancia de la interacción de las proteínas con los ARN virales: “Primero, cabe pensar en que la primera decisión que toma el sistema es si este mensajero va a ser usado para traducir o no, si va a sintetizar proteínas del virus o no, si se quedará silente o se destruye. Se estudia dónde y cómo se toma esa decisión, esa es la gran pregunta”.
“Hemos trabajado entonces en proteínas que normalmente están confinadas al núcleo celular, que se asocian al ARNv en el núcleo, para luego salir juntos al citoplasma, donde ejercen su función regulatoria”, añade. “La decisión de usar ese ARN como mensajero fue tomada por la célula en su núcleo. ¿Qué hace que la célula tome la decisión de combinar proteínas? No lo sabemos y es lo que estamos tratando de entender, pues esas decisiones inciden en cuánta proteína viral se va a generar”.
El investigador plantea: “Es relevante entender que estos procesos ocurren con los ARN celulares. Nosotros estamos describiendo procesos de regulación de ARN en general, usando virus como modelos. Al estudiar el virus, podemos a su vez tener una estrategia para estudiar la desregulación de la traducción, que es la que provoca enfermedades virales, cáncer, etcétera”.
INHIBIR LA REPLICACIÓN
López Lastra cuenta que, en el año 2016, su equipo de investigación publicó un artículo donde se describía que una proteína funcionaba regulando el ARN viral. “Esto llevó a otro grupo, de investigación aplicada y extranjero, a formular un medicamento que evita que la proteína pueda modificarse. Si se logra esto, entonces se logra inhibir la replicación viral en un paciente. Esto ya se probó exitosamente en pacientes en un ámbito clínico”.
“Nos dedicamos a describir los procesos de regulación de la síntesis de proteína, para que luego grupos de trabajo asociados al área farmacológica pudieran desarrollar y probar drogas capaces de inhibir los procesos descritos y, de este modo, inhibir la replicación viral mediante un antiviral nuevo, que tiene como blanco la síntesis de proteínas”, explica el miembro del IMII.
“En el caso del VIH, al lograr dicho efecto la persona igualmente se infecta, pero el virus no se genera con tanta eficiencia. A lo que apuntan finalmente aquellos que trabajan en investigación aplicada en este ámbito, es a que la persona, aunque esté infectada con VIH, no tenga replicación viral y no manifieste ningún síntoma”, dice el académico de la UC.
POR QUÉ ARN VIRALES
El investigador dice que, en el trabajo que vienen haciendo en el Laboratorio de Virología Molecular del Centro de Investigaciones Médicas UC, han usado como modelo ARN virales con dos objetivos: “Al ser un ARN exógeno al organismo, nos permite visualizarlo de manera simple y podemos diferenciarlo del resto de los ARN mensajeros. Por otro lado, hemos empleado ARN asociados a virus que causan patogenia; trabajamos con mensajeros de retrovirus, porque se genera a partir de un ADN viral integrado dentro del genoma cuando el virus infecta y el ARNv generado a partir del ADN viral integrado se comporta como cualquier otro mensajero celular. Por ende, toda regla que la célula aplica a los mensajeros, es aplicada a estos mensajeros virales”.
En cuanto a los virus, el profesor titular de la Escuela de Medicina UC explica que han estudiado el VIH, causante del sida, así como los que originan leucemia y tumor mamario.
“Nuestro laboratorio se divide en dos grandes áreas, una que apunta a identificar las proteínas del hospedero, de la célula infectada, que a van a modelar el ARN viral, y otra que busca entender cómo estas proteínas interactúan con otras y con el ARN para llevar a efecto la regulación”, explica López Lastra.
“De acuerdo con nuestras investigaciones, ya sabemos que la regulación de la expresión génica no es un sistema on/off, sino uno de tipo dimmer, es decir, uno puede regular cuántas proteínas puedo extraer del ARN, si saco más o menos dependiendo del entorno”.
Equipo Prensa Portal Red Salud
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