ENSAYO CLÍNICO EVALUARÁ TERAPIA CHILENA CONTRA EL INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO

Será parte de un proyecto Fondecyt en la U. de Chile

ENSAYO CLÍNICO EVALUARÁ TERAPIA CHILENA CONTRA EL INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO

– Investigadores del Instituto de Ciencias Biomédicas (ICBM) desarrollaron una solución antioxidante que busca disminuir el daño en el tejido cardíaco ocasionado luego de una angioplastía coronaria. 

– Tratamientos de urgencia salvan la vida del paciente, pero no logran evitar la muerte de células del músculo cardíaco, lo que deriva en secuelas irreversibles para los pacientes. 

– El estudio considera el reclutamiento de más de 50 pacientes, durante cuatro años, en dos hospitales de la Región Metropolitana. 

Investigadores del Instituto de Ciencias Biomédicas (ICBM) de la Universidad de Chile, liderados por el Dr. Ramón Rodrigo, realizarán durante los próximos cuatro años un ensayo clínico piloto para evaluar una terapia que busca mitigar los daños ocasionados por un infarto agudo de miocardio.

Financiado con recursos de Fondecyt, el estudio se llevará a cabo en dos hospitales de la Región Metropolitana y considera analizar la efectividad y seguridad de una solución triple antioxidante en una cohorte de más de 50 pacientes.

El propósito de este desarrollo –logrado tras más de una década de investigaciones en el ICBM de la Facultad de Medicina de la universidad pública– es reducir “el tamaño del infarto”, es decir, la magnitud del daño ocasionado por la interrupción temporal del suministro de oxígeno y sangre al músculo cardíaco.

La enfermedad cardiovascular es la primera causa de muerte en Chile y el mundo, y las proyecciones de este desarrollo apuntan hacia dos objetivos, según destacan desde el grupo de investigación: avanzar hacia un ensayo clínico a gran escala y transferir la solución a un nuevo producto biotecnológico.

“Cuando se aplica la angioplastía coronaria hay un período en que el tejido queda privado de oxígeno, una etapa de isquemia en que las células experimentan una serie de cambios metabólicos. Posteriormente cuando se libera la oclusión y vuelve a pasar el oxígeno, se forman radicales libres de oxígeno, debido a que, cuando el tejido estuvo en isquemia, se activaron enzimas productoras de este tipo de moléculas”.

“Y ahí es cuando se produce un daño del tejido cardíaco, que es bastante importante y da cuenta de hasta el 50% del tamaño final del infarto. Y es ese daño el blanco terapéutico al que estamos apuntando en este proyecto, con una triterapia antioxidante que busca prevenirlo”, expone el Dr. Rodrigo.

Actualmente, no existen tratamientos destinados a este propósito en los procedimientos cardíacos de urgencia. Las secuelas para los pacientes se relacionan con una menor calidad y esperanza de vida, además de otras complicaciones.

Evitando los daños

Los efectos crónicos luego del infarto tienen directa relación con la reperfusión precoz, un procedimiento utilizado en las horas posteriores al evento. Su finalidad es destapar una arteria ocluida para recuperar el flujo de sangre al músculo cardíaco.

El Dr. Ramón Rodrigo explica que este tipo de procedimientos han mejorado su eficiencia en los últimos años, pero que aún no están exentos de ocasionar secuelas a los pacientes. Para ello, los investigadores del ICBM idearon un mecanismo fisiopatológico que se relaciona con un proceso de estrés oxidativo, es decir, el desbalance entre la producción de radicales libres y los antioxidantes disponibles para combatirlos.

“El infarto agudo de miocardio se produce por una interrupción del flujo sanguíneo en un área del corazón”, explica el académico de la Universidad de Chile. La oclusión de la circulación coronaria amenaza la sobrevida de las células del músculo cardíaco, debido a que algunas áreas dejarán de recibir el constante suministro de sangre con el oxígeno y los nutrientes necesarios para su funcionamiento permanente.

De esta manera, una zona del miocardio experimentará, inevitablemente, muerte celular por falta de oxígeno en un período prolongado. Esto es especialmente grave debido a que dentro de las células cardíacas que forman parte del tejido muscular están los cardiomiocitos, capaces de contraerse, pero no de regenerarse.

“Estas células no tienen la habilidad para replicarse, es decir, una vez que mueren se reemplazan por un tejido fibroso de relleno. Por eso, es muy importante preservar la sobrevida de estos tipos celulares: eso se hace tratando de liberar de la oclusión a la rama de la arteria coronaria para que el flujo sea restaurado lo antes posible. Y así no se extienda la muerte de tejido que se inicia una vez que el flujo se interrumpe y continúa progresando”.

La apertura de esta obstrucción se realiza, habitualmente, con la introducción de un catéter hasta la zona afectada. Allí, un balón ubicado en la punta se infla y desinfla para distender las paredes de la arteria y restaurar el aporte de oxígeno. Los daños sobre el paciente se producen tanto por el infarto mismo como, paradójicamente, por este procedimiento de reperfusión precoz.

“Es una paradoja, porque los pacientes sobreviven gracias a esta terapia”,subraya el Dr. Rodrigo, quien ha trabajado en los últimos años para mitigar los impactos de los cambios metabólicos ocurridos en el tejido. Primero, con la administración de vitamina C a pacientes sometidos a angioplastia coronaria, lo que demostró resultados acotados; y luego, con la incorporación de otros dos componentes antioxidantes para conformar una solución triple.

Solución antioxidante

Previo al inicio del nuevo proyecto Fondecyt, los investigadores demostraron la efectividad del tratamiento en modelos in vitro y ex vivo. Los resultados fueron alentadores: el tamaño del infarto, es decir, las áreas de tejido muertas, se redujeron en un 75% luego de estar sometido a 30 minutos de isquemia y 60 minutos de reperfusión.

Sus componentes son vitamina C, un quelante de hierro y N-acetilcisteína. Los ensayos preclínicos efectuados en los últimos años permitieron al equipo del Dr. Rodrigo determinar las concentraciones necesarias de cada componente, así como su formato de administración, intravenoso, durante las horas críticas de realización de un procedimiento de urgencia.

“Como sabemos que los radicales libres son los que causan daño, nuestro foco está en aumentar las defensas antioxidantes del tejido cardiaco. En el caso de la vitamina C, es un antioxidante que se ha usado ampliamente, es inocuo y no produce daño incluso en concentraciones altas”, agrega el investigador principal del estudio.

Un quelante es un agente químico con la capacidad de combinarse con los cationes de hierro bivalentes y trivalentes, formando complejos estables, desprovistos de toxicidad y eliminables a través de la orina. La solución incorpora este componente para bloquear el efecto del hierro, un elemento capaz de producir muerte celular por ferroptosis (un tipo de muerte celular que depende del hierro) y que está además relacionado con la producción de radicales libres.

“Con esto bloqueamos la acción del hierro en la producción de radicales libres y la muerte celular por ferroptosis. Y finalmente tenemos la N-acetilcisteína, un fármaco que contribuye a aumentar los niveles de glutatión reducido, un antioxidante intracelular que disminuye en los pacientes durante la angioplastía. La N-acetilcisteína es un precursor del glutatión y además puede actuar, por un lado, como atrapador de radicales libres y modulador de la actividad de enzimas antioxidantes, por otro”.

La solución tiene la misma concentración osmolar que el plasma, con el objetivo de no crear un desequilibrio osmótico, un pH neutro y las características habituales de un producto que se inyecta de manera intravenosa. Está preparado previo al procedimiento cardíaco de urgencia y se administra de manera similar a un suero fisiológico. “Los tres componentes se usan ampliamente en la actividad clínica y están desprovistos de efectos adversos en las condiciones y cantidades en que los utilizaremos”.

Dinámica del estudio

El ensayo clínico piloto se enmarca dentro de un proyecto de investigación que se extenderá por cuatro años en dos centros hospitalarios de la Región Metropolitana: los hospitales Clínico de la Universidad de Chile y San Juan de Dios. Se hará en dos fases: la primera, de seguridad; y la segunda, de efectividad.

El primero de los cuatro años será de preparación y se espera que el segundo semestre de 2021 se comience con el reclutamiento de los primeros voluntarios para la fase inicial del estudio: serán personas sanas, que recibirán la triterapia; la segunda etapa, en tanto, es un ensayo “doble ciego”, donde se comparará la respuesta de sujetos sometidos a angioplastía con la inclusión de la triterapia o placebo.

Este último grupo de pacientes será monitoreado por un período de dos años. “Nuestra variable de observación más importante en este proceso será determinar el tamaño del infarto con y sin triterapia”, precisa el Dr. Ramón Rodrigo, quien asegura que las expectativas futuras del proyecto Fondecyt del ICBM es patentar el desarrollo para su uso a nivel mundial.

“Será un medicamento de uso intrahospitalario, que viene a resolver un problema que diariamente afecta a miles de pacientes en el mundo. Hay mucha expectativa internacional por un tratamiento que logre evitar y prevenir los daños del miocardio tras una angioplastía. Ya lo hemos patentado en Chile con los resultados de las concentraciones en modelos animales, pero el desafío ahora es patentarlo para uso masivo en Estados Unidos y Europa. Eso abrirá la puerta a estudios masivos multicéntricos en el futuro”.

El académico del ICBM es optimista respecto a la materialización de estos objetivos, principalmente por la experiencia del grupo de investigación, que ya ha efectuado otros tres estudios clínicos. Uno de ellos similar al de la triterapia: un procedimiento para reforzar el sistema antioxidante en pacientes sometidos a cirugía cardíaca, que logró prevenir dos tercios de las arritmias en estos individuos. Sus resultados fueron publicados en la principal revista científica internacional de cardiología.

Prevenir graves secuelas

El equipo de científicos del ICBM tiene un claro propósito en el desarrollo de este estudio: contribuir a evitar las secuelas para los pacientes. El daño inicial causado por un infarto agudo de miocardio se puede llegar a duplicar debido a la isquemia (o detención del flujo sanguíneo en el miocardio) seguida de la reperfusión del tejido afectado.

Los efectos posteriores a la terapia dependerán de distintos factores: cuál es la arteria ocluida, dónde se ubica la zona de riesgo, cuánta sangre pasa por el conducto o cuánto tiempo va a permanecer obstruida. Los investigadores subrayan que estos factores son claves para el futuro de los pacientes, pues los tejidos dañados no vuelven a la normalidad.

“Esto complica de manera significativa su calidad de vida en el futuro”, asegura el Dr. Ramón Rodrigo. ¿A qué obedece el daño? El corazón es un músculo que no se regenera, es decir, muere cuando deja de recibir sangre. A mayor daño, más se limita su capacidad de contracción, vital para su funcionamiento, como consecuencia de que el corazón, teniendo menos zonas disponibles para bombear sangre, compense su pérdida.

Al hacerlo, el órgano se hipertrofiará, ampliando sus paredes ventriculares y perdiendo, de esta manera, su característica retráctil que le permite bombear sangre, debido a que la cicatriz no es elástica, sino rígida.

“A futuro, ese paciente puede desarrollar insuficiencia cardíaca, disminuyendo tanto la expectativa como su calidad de vida”, precisa el académico del programa de Farmacología Molecular y Clínica de ICBM. La insuficiencia cardíaca y las arritmias son las más típicas complicaciones como consecuencia de un infarto.

El científico resume que “al funcionar menos, el corazón irriga menos sangre hacia los tejidos de los órganos, los oxigena menos y estos pierden funcionalidad. Un paciente con una insuficiencia cardíaca a medida que pasa el tiempo, va a perder la capacidad de desplazarse, se cansará más e incluso, en fases terminales, no podrá levantarse. Cuando ese paciente tiene más de un infarto, sus complicaciones son aún peores. El corazón también se vuelve más vulnerable ante cualquier factor agresivo”. (Por: Luis Francisco Sandoval. Agencia Inés Llambías Comunicaciones).