ROCHESTER, Minnesota — Para algunos pacientes con el tipo más común de cáncer de pulmón, conocido como adenocarcinoma pulmonar, surge una nueva esperanza. En un nuevo estudio publicado en Cell Reports, los investigadores de Mayo Clinic han identificado varios procesos genéticos y celulares hasta ahora desconocidos que ocurren en los tumores de adenocarcinoma pulmonar que responden bien a la inmunoterapia.
Un grupo de fármacos aprobados hace poco — los inhibidores de puntos de control inmunitario — puede potenciar la capacidad del organismo para eliminar un tumor y evitar su reaparición. No obstante, aunque estos tratamientos funcionan de manera notable en determinadas personas, no resultan eficaces para muchos otros casos — y los investigadores están tratando de averiguar el motivo.
“Nuestro estudio describe los acontecimientos que se producen cuando el tumor de una persona conserva únicamente una copia de un gen implicado en el desarrollo del cáncer, algo que sucede en el 20% de los casos”, explica Alan P. Fields, Ph.D., biólogo especializado en cáncer en el Centro Oncológico Integral de Mayo Clinic, además de investigador principal del trabajo.
El equipo de investigación observó que la ausencia del gen que impulsa el tumor, conocido como PRKCI, da lugar a tumores menos agresivos. Esa ausencia del gen también favorece una respuesta inmunitaria más intensa frente al tumor. De forma inesperada, los investigadores comprobaron que esta respuesta reforzada cuenta con la participación de actores poco habituales: células tumorales senescentes, también llamadas “células zombis”, que normalmente se asocian a efectos negativos de enfermedades y del envejecimiento.
El estudio también identificó marcadores que podrían anticipar una respuesta favorable a la inmunoterapia y que “a la larga pueden ayudar a los clínicos a seleccionar mejor a quienes podrían beneficiarse de los inhibidores de puntos de control inmunitario”, señala Joey Nguyen, estudiante de posgrado en Escuela de Posgrado en Ciencias Biomédicas de Mayo Clinic y autor principal de la publicación.
El adenocarcinoma pulmonar está estrechamente vinculado al consumo de tabaco, pero también es el tipo de cáncer de pulmón más frecuente entre las personas que nunca han fumado, probablemente debido a una combinación de factores genéticos y otros factores ambientales.
El laboratorio del Dr. Fields en Mayo Clinic, en Florida, lleva años investigando el efecto del gen PRKCI, que impulsa el crecimiento tumoral. Este gen también reduce la actividad del sistema inmunitario, manteniendo a raya a las células de defensa capaces de destruir el cáncer. Debido a que los tumores pulmonares dependen de este gen para multiplicarse, el equipo del Dr. Fields se sorprendió al descubrir que, incluso cuando falta una copia del gen, los tumores de adenocarcinoma pulmonar siguen formándose. Nguyen, que estudiaba el PRKCI en el laboratorio, se sintió motivado a profundizar en el estudio de estos tumores inusuales.
Los primeros experimentos mostraron que los tumores sin PRKCI crecen de forma menos agresiva. El equipo también observó que, en ausencia del PRKCI, las células de adenocarcinoma pulmonar se comportan de manera atípica en las fases muy tempranas de su desarrollo, adquiriendo características propias de las células pulmonares que regeneran el tejido tras una lesión.
El equipo colaboró con el laboratorio del investigador en biología de sistemas Hu Li, Ph.D., para analizar el fenómeno a nivel de célula individual. “Descubrimos que la pérdida de PRKCI obliga a las células tumorales a apropiarse de un mecanismo de regeneración pulmonar para originar un tumor”, explica Nguyen.
Seguimiento de los efectos de un gen ausente
Nguyen también observó que los tumores sin PRKCI mostraban niveles elevados de agrupaciones organizadas de células inmunitarias, conocidas como estructuras linfoides terciarias. La presencia de estos conglomerados puede indicar que la terapia basada en inhibidores de puntos de control inmunitario podría funcionar en un paciente. Pero ¿eran realmente consecuencia de contar con una sola copia del gen PRKCI?
Nguyen expuso su trabajo en un seminario de posgrado, donde el proyecto despertó el interés del investigador posdoctoral Luis Prieto, Ph.D., quien planteó una idea. El Dr. Prieto se preguntó si dichos agrupamientos de células inmunitarias podrían estar relacionados, de algún modo, con las células senescentes, aquellas que entran en un estado de desarrollo detenido y no mueren. El Dr. Prieto trabaja en el laboratorio del investigador Darren Baker, Ph.D., que estudia terapias orientadas a eliminar células senescentes en distintos procesos patológicos.
Los laboratorios colaboradores quedaron sorprendidos al descubrir que las células tumorales senescentes realmente activan el sistema inmunitario, lo que da lugar a agrupamientos de células inmunes que combaten el tumor. “La idea de que las células senescentes puedan resultar beneficiosas en determinados contextos como este es algo novedoso para el campo, ya que estos ‘zombis’ suelen asociarse a efectos perjudiciales”, afirma el Dr. Baker, coautor de correspondencia del estudio.
Los hallazgos revelan tres características tumorales que pueden usarse para ayudar a los médicos a identificar candidatos para inhibidores de puntos de control inmunitario: la ausencia del gen PRKCI, la presencia de células tumorales senescentes y una elevada concentración de células inmunitarias agrupadas.
Además, explica el Dr. Fields, su equipo identificó anteriormente un fármaco ya autorizado que puede bloquear la señalización de PRKCI, logrando que un tumor que posee el gen se comporte de forma más similar a un tumor que carece de él.
“Ahora que comprendemos cómo actúa PRKCI en un tumor pulmonar, podría ser posible combinar un inhibidor de PRKCI con inmunoterapia, de modo que un ensayo clínico futuro que integre estas estrategias será, sin duda, una vía importante que explorar”, afirma.
Consulte el estudio para acceder a la lista completa de autores, declaraciones y financiación.
###
Sobre Mayo Clinic
Mayo Clinic es una organización sin fines de lucro, dedicada a innovar la práctica clínica, la educación y la investigación, así como a ofrecer pericia, compasión y respuestas a todos los que necesitan recobrar la salud. Visite la Red Informativa de Mayo Clinic para leer más noticias sobre Mayo Clinic.
